Der Wirkmechanismus von REAGILA

Der Wirkmechanismus von Cariprazin (REAGILA)

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt.¹
Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D₃-, -D₂– und Serotonin-5-HT_1A-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT_2B-Rezeptoren vermittelt.¹
Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5‑HT_2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf, ohne nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren.¹
Cariprazin hat zwei aktive Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, die in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz besitzen.¹

In diesem Abschnitt

Der Wirkmechanismus aller Antipsychotika, einschliesslich Cariprazin, ist nicht vollständig bekannt.¹ Auf der Grundlage seines Rezeptorprofils und zahlreicher Studien, darunter präklinische In-vivo-Studien und humane PET-Studien, gibt es jedoch genügend Evidenz, um die Schlüsselfaktoren zu klären, die zum Wirkmechanismus von Cariprazin beitragen.

Das Rezeptorprofil von Cariprazin

Cariprazin hat eine hohe Affinität zu Dopamin-D₃– und -D₂-Rezeptoren sowie zu Serotonin 5-HT_2B– und 5-HT_1A-Rezeptoren, eine mässige Affinität zu 5-HT_2A-, Histamin-H₁– und Sigma-σ1-Rezeptoren, eine geringe Affinität zu Serotonin-5-HT_2C– und adrenergen α-1-Rezeptoren und keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren.^1,2 Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Cariprazin über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D₃-, -D₂– und Serotonin-5-HT_1A Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT_2B-Rezeptoren vermittelt wird.¹

Adapted from Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010.333:328–340; Partial agonism is represented with dots, circles show pKi values.2

Antipsychotika gelten im Allgemeinen als wirksam gegen die Positivsymptome der Schizophrenie, sind jedoch weniger wirksam bei der Behandlung von kognitiven Defiziten und Negativsymptomen im Zusammenhang mit Schizophrenie. Ergebnisse aus Tiermodellen legen nahe, dass der Dopamin-D₃-Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Kognition, Stimmung und sozialen Funktionen spielt.³ Die meisten derzeit verfügbaren Antipsychotika haben eine geringere Affinität für D₃-Rezeptoren im Vergleich zu der sehr hohen Affinität von Dopamin selbst für den D₃-Rezeptor, weshalb sie die Dopamin-D₃-Rezeptoren im lebenden Gehirn nicht besetzen.³ Cariprazin hingegen ist unter den Antipsychotika insofern einzigartig, als es eine höhere Potenz für den D₃-Rezeptor als Dopamin selbst besitzt, was bedeutet, dass sich der Nettoeffekt der Cariprazin-Verabreichung als eine Blockade der D₃-Rezeptoren äussert.^4‑8

Es wird angenommen, dass die Blockade der D₃-Rezeptoren bei Patienten mit Schizophrenie zu prokognitiven und antidepressiven Wirkungen sowie zu einer Verringerung der Negativsymptomatik führt.³ Für Cariprazin wurde in präklinischen Verhaltensmodellen Wirksamkeit hinsichtlich negativer/stimmungsbezogener Symptome und kognitiver Beeinträchtigungen gezeigt.^9‑14 Es hat sich gezeigt, dass die Wirksamkeit in diesen Tiermodellen zumindest teilweise von seiner Aktivität am Dopamin‑D₃-Rezeptor abhängt, da seine Wirkung auf Anhedonie und kognitive Beeinträchtigung bei Wildtyp-Mäusen, nicht aber bei Knockout-Mäusen mit fehlenden D₃‑Rezeptoren zu beobachten war.^10,14

Rezeptorbesetzung durch Cariprazin

Wie in nichtklinischen In-vivo-Studien und humanen PET-Studien gezeigt, wird in pharmakologisch wirksamen Dosen für Cariprazin eine relativ ähnliche Besetzung sowohl der D₃– als auch der D₂-Rezeptoren beobachtet.¹⁵ Bei Patienten mit Schizophrenie, die Cariprazin innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer dosisabhängigen Besetzung von D₃– und D₂-Rezeptoren.¹ In Gehirnregionen mit höherer D₃-Expression zeigte Cariprazin eine stärker präferierte Besetzung der D₃– gegenüber den D₂-Rezeptoren.¹⁵ Die Affinität vieler Wirkstoffe für D₃-Rezeptoren entspricht in etwa ihrer Affinität für D₂-Rezeptoren, ist aber meist geringer als die Affinität von Dopamin für den D₃-Rezeptor.³ Daher werden Wirkungen, die der D₃-Rezeptor-Blockade zugeschrieben werden, mit keinem anderen Arzneimittel als Cariprazin assoziiert, da im lebenden Gehirn in Gegenwart von natürlichem Dopamin die D₃-Rezeptoren durch kein anderes Antipsychotikum als Cariprazin blockiert werden.^3,4

Hinsichtlich der Sicherheit kann die Blockade der nigrostriatalen oder tubero-infundibulären Bahnen, die mit extrapyramidalen Symptomen (EPS) und erhöhten Prolaktinspiegeln assoziiert ist, mit einem Partialagonisten möglicherweise vermieden werden.¹⁶ Theoretisch sollte Cariprazin aus diesem Grund weniger Nebenwirkungen dieser Art verursachen. Wie in klinischen Studien beobachtet, konnte dies zwar für den Prolaktinspiegel bestätigt werden, der als Reaktion auf die Behandlung mit Cariprazin nicht ansteigt;¹⁷ gleichzeitig erhöhte Inzidenzen von EPS/Akathisie¹⁷ bleiben allerdings ungeklärt.¹⁶

Die Rezeptorbesetzung von Cariprazin zeigt, dass eine Blockade der nigrostriatalen oder tubero-infundibulären Bahnen vermieden wird. Adapted from Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.3 ; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.18

In vitro zeigt Cariprazin eine partialagonistische Aktivität an D₃-Rezeptoren.¹ Da die meisten D₃-Rezeptoren in Hirnregionen lokalisiert sind, in denen bei Schizophrenie eine Hyperdopaminergie vorliegt (d. h. im mesolimbischen dopaminergen System),^15,18 wirkt Cariprazin als funktioneller Antagonist an diesen Rezeptoren. Der D₃-Rezeptor-Antagonismus ist mit kognitionsfördernden, antidepressiven Wirkungen und Effekten gegen Negativsymptome assoziiert.³ Verwirrend ist jedoch die Tatsache, dass dieselben Effekte auch mit den kortikalen Funktionen gekoppelt sind, wenn die Schizophrenie mit einer Hypodopaminergie einhergeht.¹⁸ Hier stellt sich die Frage, wie Cariprazin diese hypodopaminerge Dysbalance durch die D₃-Rezeptor-Blockade normalisiert.

Zwei Hypothesen, wie Cariprazin hypodopaminerge Dysbalancen durch die D3-Rezeptor-Blockade normalisiert

Hypothese 1: Quelle:
Adapted from Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.¹⁸; Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.³

Hypothese 2: Quellen:
Adapted from Bouthenet et al. Brain research 1991.564, 203-219²⁸; Gurevich, Neuropsychopharmacology 1999. 20, 60-80.²⁹; Loiseau, Eur Neuropsychopharmacol 2009.19, 23-33.³⁰; Watson, D.J. Neuropsychopharmacology 2012.37, 770-786.³¹; Clarkson, J Neurosci 2017.37, 5846-5860.³²; Yang, S. Cell Rep 2016.16, 1518-1526.³³; Neill, J.C. Eur Neuropsychopharmacol 2016. 26, 3-14.¹¹; Zimnisky, R. Psychopharmacology (Berl) 2013.226, 91-100.¹⁴

Hypothese 1: Erhöhte Neurotransmission vom ventralen Tegmentum zum präfrontalen Kortex

Negativsymptome und kognitive Beeinträchtigungen wurden mit einem hypodopaminergen Zustand im präfrontalen Kortex (PFC) in Verbindung gebracht.¹⁸ Die Ursache hierfür könnte eine verminderte Dopaminfreisetzung im PFC sein, die auf die Aktivierung präsynaptischer Dopamin-D₃-Autorezeptoren im ventralen tegmentalen Areal (VTA) zurückzuführen ist, die in den PFC projizieren.³ Unter diesen Bedingungen wird angenommen, dass D₃-Rezeptorantagonisten/-Partialagonisten die Inhibition dieser Neuronen blockieren können, was wiederum zu einem Anstieg des Dopaminspiegels im PFC und folglich zur Normalisierung des hypodopaminergen Zustands führt.³ Dieser Dopaminanstieg kann den hypodopaminergen Zustand umkehren und über die Aktivierung von D₁-Rezeptoren im PFC, die bei niedrigem Dopaminspiegel aufgrund der geringen Affinität von Dopamin zu diesen Rezeptoren nicht aktiv sind, zu einer Verbesserung der Negativsymptomatik und der Kognition führen.³

Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Cariprazin, sowie allen anderen Antipsychotika, noch nicht bekannt ist, scheinen die Ergebnisse präklinischer Tests mit Cariprazin diese Hypothese nicht zu stützen.^19‑26 Möglich ist allerdings, dass beim Menschen eine andere Wirkweise zu beobachten ist, da die Mechanismen und funktionellen Folgen der somatodendritischen Dopaminübertragung im VTA Berichten zufolge von Tierart zu Tierart variieren. Es ist zu erwarten, dass diese Unterschiede in vivo die nachgeschaltete Aktivität des mesokortikolimbischen Dopaminsystems und die anschliessende terminale Freisetzung beeinflussen.²⁷

Hypothese 2: Postsynaptische D₃-Rezeptor-Bindung im präfrontalen Kortex (PFC)

Trotz der relativ geringen Expression von D₃-Rezeptoren im PFC^28,29 gibt es Hinweise darauf, dass D₃-Rezeptoren im PFC die Funktion des PFC modulieren und die Kognition beeinflussen können.^5,6

Bei Nagetieren führten lokale Infusionen von D₃-Rezeptor-Antagonisten im PFC zu einer Wirksamkeit hinsichtlich Negativsymptomatik und Kognition. Im Nucleus accumbens (NAc) oder Striatum wurde keine Wirksamkeit beobachtet,^30,31 was darauf hindeutet, dass die lokale Antagonisierung von D₃-Rezeptoren im PFC prokognitive Auswirkungen hat. Diese Fähigkeit der D₃-Rezeptoren, Stimmung und Kognition trotz geringer Expression zu modulieren, könnte mit der speziellen Lage der D₃-Rezeptoren im PFC zusammenhängen. Es hat sich gezeigt, dass D₃-Rezeptoren eine besondere Rolle bei der Regulierung der Erregbarkeit in Schicht 5 der Pyramidenzellen im PFC spielen.³²

Im Rahmen einer anderen Studie wurde festgestellt, dass D₃-Rezeptor-Agonisten die Erregbarkeit der Ca_v3-Kanäle im initialen axonalen Segment durch einen von Arrestin abhängigen Mechanismus unterdrücken.³³
Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Cariprazin-Antagonismus an postsynaptischen D₃-Rezeptoren im PFC durch die Modulation der Aktionspotenziale von Glutamat-Neuronen und der Glutamat-Neurotransmission zur Wirksamkeit bei Negativsymptomen und der Kognition beitragen könnte. Dies wird auch durch die positiven Befunde gestützt, dass Cariprazin in der Lage war, PCP-induzierte kognitive Beeinträchtigungen in Tierverhaltensmodellen umzukehren.^11,14

Metaboliten von Cariprazin

Cariprazin besitzt 2 pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen.¹ Die Cariprazin-Gesamtexposition (molare Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher Anwendung nach ca. 1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des Steady-State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCAR etwa 2- bis 3-mal höher als die Exposition gegenüber Cariprazin. Die Exposition gegenüber DCAR beträgt etwa 30 % der Cariprazin-Exposition.¹

Cariprazin, DCAR und DDCAR werden primär hepatisch (CYP3A4 und CYP2D6) eliminiert. Die effektive (funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ungefähr 2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für Gesamt-Cariprazin ca. 1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem Absetzen der Behandlung allmählich ab, mit einer Abnahme von 50 % über etwa 1 Woche und > 90 % über 3 Wochen.¹

Adapted from Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016). 34

Referenzen:

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CNS Spectrums

Mechanism of action of cariprazine.

Stahl SM.

CNS Spectrums 2016; 21, 123–127.

“However, the low affinities of current antipsychotics for the D3 receptor relative to the very high affinity of dopamine itself for the D3 receptor means that in the living brain, the D3 receptor is not blocked by any antipsychotic other than cariprazine because of the presence of dopamine.3–5 That is, because cariprazine is unique among antipsychotics in having a higher potency for the D3 receptor than dopamine itself (Figure 3),3–5 the net effect of cariprazine administration is D3 receptor blockade.”

Interview mit Prof. Stahl

Prof. Stahl erläutert die Rolle der Dopamin-D₃-Rezeptoren bei kognitiven und negativen Symptomen der Schizophrenie (auf Englisch).