Sobald die Diagnose Schizophrenie gestellt ist, müssen Ärzte, Patienten und Familien wichtige Therapieentscheidungen treffen. Obwohl es logisch erscheint, dass sich die Symptome nur verbessern, wenn Patienten ihre Medikamente so einnehmen, wie sie verschrieben wurden, ist der Prozentsatz der Patienten, die sich bei Schizophrenie nicht an ihre antipsychotische Behandlung halten, hoch (20 % bis 56 %).^4,5 Um die Erfolgschancen zu erhöhen, sollte ein Patient eine Behandlung erhalten, die nachweislich wirksam, sicher und gut verträglich ist und deren Anwendung einem einfachen Zeitplan folgt. Ansprechen, Verträglichkeit und Anwendungskomfort können die Akzeptanz eines Arzneimittels verbessern, was wiederum dazu beitragen kann, das Behandlungsprogramm durchzuhalten⁶ und die Chancen auf Genesung zu erhöhen.

Zu den Vorteilen einer Behandlung mit Cariprazin gehören seine breitgefächerte kurz- und langfristige Wirksamkeit⁷ bei Negativsymptomen,⁸ sein gutes kardiometabolisches Profil,⁹ die geringe Inzidenz von Gewichtszunahme⁹ und Sedierung¹⁰ sowie die praktische einmal tägliche Einnahme zu oder unabhängig von einer Mahlzeit¹. Daraus ergibt sich Cariprazin als gute Behandlungsoption der Schizophreniesymptomatik.

 

Die Evidenz für die Wirksamkeit von Cariprazin bei akuter Exazerbation der Schizophrenie stammt aus drei positiven klinischen Studien an erwachsenen Patienten.^11‑13 Jede dieser Studien umfasste eine Auswaschphase (bis zu 1 Woche), eine 6‑wöchige doppelt verblindete Behandlung und eine 2‑wöchige Sicherheitsnachbeobachtung. Im Rahmen der Studien wurden feste und feste/flexible Cariprazin-Dosen von 1.5 mg/Tag bis 9 mg/Tag untersucht, obgleich die zugelassene Höchstdosis von Cariprazin 6 mg/Tag beträgt.¹ Der primäre Endpunkt war in jeder der Studien definiert als die Veränderung des Gesamt-Score der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) von Baseline bis Woche 6. Sekundärer Endpunkt der Studien war die Veränderung auf der Skala Clinical Global Impressions – Severity of Illness (CGI-S) von Baseline bis Woche 6.^11-13

In drei Kurzzeit-Zulassungsstudien zeigte Cariprazin bei erwachsenen Patienten mit einer akuten Exazerbation der Schizophrenie Wirksamkeit gegenüber Placebo.^11‑13 Die Wirksamkeit von Cariprazin ist bei Berücksichtigung des in den letzten Jahren tendenziell zunehmenden Placebo-Effekts mit der Wirksamkeit anderer Antipsychotika vergleichbar.⁹
 

Bei Studie 1 handelte es sich um eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo- und wirkstoffkontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase IIb mit fester Dosierung, durchgeführt von Juni 2008 bis August 2009. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1:1:1) der Behandlung mit einmal täglich Placebo (n = 151), Cariprazin 1.5 mg (n = 145), Cariprazin 3.0 mg (n = 147), Cariprazin 4.5 mg (n = 148) oder Risperidon 4.0 mg (einbezogen zur Bestätigung der Test-Sensitivität, n = 141) zugewiesen.

Der Unterschied in der Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores (primäre Wirksamkeit) und des CGI-S-Scores (sekundäre Wirksamkeit) von Baseline bis Woche 6 war statistisch signifikant unter allen Cariprazin-Dosierungen (1.5, 3 und 4.5 mg/Tag) gegenüber Placebo. Risperidon unterschied sich auch bei beiden Wirksamkeitsparametern statistisch von Placebo. Der Unterschied zu Placebo, der für jede Cariprazin-Dosierung zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat (Woche 1 unter Cariprazin 3 und 4.5 mg, Woche 2 unter Cariprazin 1.5 mg), blieb bis zum Ende der Studie bestehen. Obgleich bei der niedrigsten getesteten Cariprazin-Dosis (1.5 mg/Tag) bereits eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo beobachtet wurde, wurden bei höheren Dosen (3.0 mg/Tag und 4.5 mg/Tag) grössere Behandlungseffekte festgestellt.

 

Bei Studie 2 handelte es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebo- und wirkstoffkontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III mit fester Dosierung, durchgeführt von April 2010 bis Dezember 2011. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1:1) der Behandlung mit einmal täglich Placebo (n = 153), Cariprazin 3 mg (n = 155), Cariprazin 6 mg (n = 157) oder Aripiprazol 10 mg (einbezogen zur Bestätigung der Test-Sensitivität, n = 152) zugewiesen.

Der Unterschied in der Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores (primäre Wirksamkeit) und des CGI-S-Scores (sekundäre Wirksamkeit) von Baseline bis Woche 6 war statistisch signifikant zugunsten jeder Cariprazin-Dosierung gegenüber Placebo. Aripiprazol unterschied sich auch bei beiden Wirksamkeitsparametern statistisch von Placebo. Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in Woche 1 und Woche 3 in den Cariprazin-Gruppen 6 mg/Tag bzw. 3 mg/Tag erreicht und blieb in beiden Dosisgruppen bis zum Ende der Studie erhalten.

 

Bei Studie 3 handelte es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III mit fester/flexibler Dosierung, durchgeführt von April 2010 bis Dezember 2011. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) der Behandlung mit einmal täglich Cariprazin 3‑6 mg (n = 151), Cariprazin 6‑9 mg (n = 148) oder Placebo (n = 147) zugewiesen. Die Cariprazindosis wurde in den ersten 2 Wochen der Studie schrittweise auf 3 mg (Gruppe 3‑6 mg/Tag) oder 6 mg/Tag (Gruppe 6‑9 mg/Tag) auftitriert. Bei unzureichendem Ansprechen konnte die Cariprazindosis ab Ende der 2. Woche schrittweise auf maximal 6 mg (Gruppe 3‑6 mg/Tag) oder 9 mg (Gruppe 6‑9 mg/Tag) erhöht werden. Ab Ende der Woche 3 bis Woche 6 war die Dosis fix.

Der Unterschied in der Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores (primäre Wirksamkeit) und des CGI-S-Scores (sekundäre Wirksamkeit) von Baseline bis Woche 6 war statistisch signifikant zugunsten jeder Cariprazin-Gruppe gegenüber Placebo. Ein statistischer Unterschied zu Placebo wurde ab Woche 1 in der Cariprazin-Gruppe mit 6‑9 mg/Tag und in Woche 2 in der Gruppe mit 3‑6 mg/Tag festgestellt. Die statistischen Unterschiede blieben bis zum Ende der Studie in beiden Cariprazin-Dosisgruppen erhalten.
 

Aggressive Verhaltensweisen bei Schizophrenie können durch verschiedene Faktoren verursacht werden, darunter Substanzmissbrauch, Nichteinhaltung der Medikation, Misshandlungen in der Kindheit, Verhaltensstörungen und finanzielle Sorgen.¹⁴ Die meisten Patienten mit Schizophrenie sind nicht aggressiv, können aber ein erhöhtes Risiko aufweisen, feindselige oder aggressive Verhaltensweisen zu entwickeln.^15,16 Feindseligkeit, die sich durch Reizbarkeit, Wut, Ärger oder Aggression auszeichnet, ist nicht mit gewalttätigem Verhalten gleichzusetzen, hat aber das Potenzial, zu Gewalt zu eskalieren.¹⁷ Feindseliges und aggressives Verhalten steht im Zusammenhang mit der hohen Krankheitslast bei Schizophrenie durch vermehrte Krankenhausaufenthalte, Stigmatisierung, Verwicklung in kriminelle Handlungen und körperliche Gefährdung infolge von Auseinandersetzungen.¹⁸ Atypische Antipsychotika sind eine wertvolle Behandlungsoption für Patienten mit Schizophrenie, die mit Feindseligkeit einhergeht.¹⁹

 

Es wurde eine gepoolte Post-hoc-Analyse der Daten aus den drei positiven Akutstudien zu Cariprazin bei Patienten mit akuter Exazerbation der Schizophrenie durchgeführt, um die Wirkung von Cariprazin (n = 1024) im Vergleich zu Placebo (n = 442) auf eine Messgrösse für Feindseligkeit bewerten zu können. Für die Post-hoc-Analyse wurden die Dosisgruppen (1.5‑9 mg/Tag) zusammengefasst.³ Die Feindseligkeit wurde als mittlere Veränderung von Baseline bis Woche 6 des PANSS-Items Feindseligkeit (P7) gemessen, das verbale und nonverbale Äusserungen von Wut und Ärger, einschliesslich Sarkasmus, passiv-aggressiven Verhaltens, verbaler Beschimpfungen und Tätlichkeiten, erfasst.²⁰ Die Scores reichen von 1 (keine Feindseligkeit) bis 7 (extreme Feindseligkeit einschliesslich ausgeprägter Wut, extrem unkooperatives Verhalten oder körperlicher Übergriffe).²⁰

Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline beim PANSS-Item Feindseligkeit wurde in der gepoolten Gesamtpatientenpopulation und in Untergruppen von Patienten bewertet, die nach dem zunehmenden Grad der bei Baseline bestehenden Feindseligkeit kategorisiert wurden: geringfügig schwer (Item-Score ≥ 2: fragwürdige Pathologie/oberes Extrem von normal); leicht schwer (Item-Score ≥ 3: indirekte oder zurückhaltende Äusserung von Wut, einschliesslich Sarkasmus, Respektlosigkeit, feindseliger Äusserungen, gelegentlicher Reizbarkeit) oder mittelschwer (Item-Score ≥ 4: offen feindselige Haltung, häufige Reizbarkeit, direkter Ausdruck von Wut oder Ärger). Zur Untersuchung der spezifischen Wirkung von Cariprazin gegen Feindseligkeit wurden separate Analysen durchgeführt, um mögliche störende Effekte durch Veränderungen der Positivsymptomatik oder Sedierung zu korrigieren.³

In der gepoolten Gesamtpopulation stellte sich der Unterschied in der Veränderung von Baseline bis Woche 6 bei der Analyse des PANSS-Items Feindseligkeit zu jedem Analysezeitpunkt von Woche 1 bis Woche 6 als statistisch signifikant zugunsten von Cariprazin heraus. Die zusätzlichen Analysen, bereinigt um Positivsymptome und Sedierung, zeigten weiter, dass die Wirkung von Cariprazin auf die Feindseligkeit teilweise unabhängig von der Verbesserung der PANSS-Positivsymptome und unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen einer Sedierung war.³
 

In den Untergruppenanalysen zur Baseline-Feindseligkeit wurden statistisch signifikante Unterschiede in der mittleren Veränderung ab Baseline bis Woche 6 zugunsten von Cariprazin im Vergleich zu Placebo in jeder der untersuchten Kohorten zur Baseline-Feindseligkeit festgestellt. In Woche 6 war ein höheres Baseline-Niveau der Feindseligkeit mit einem grösseren Ausmass der Veränderung im Item Feindseligkeit assoziiert, wobei der grösste Effekt bei Cariprazin-Patienten mit einer Baseline-Feindseligkeit von ≥ 4 beobachtet wurde.³
 

Diese Post-hoc-Analyse deutet darauf hin, dass Cariprazin möglicherweise eine spezifische Wirkung gegen Feindseligkeit hat, die unabhängig von einer allgemeinen antipsychotischen Wirkung und Sedierung ist und bei Patienten mit einer höheren Baseline-Feindseligkeit stärker ausfällt.³ Cariprazin könnte eine gute Behandlungsoption für Patienten mit akuter Schizophrenie und feindseligem Verhalten sein.