Negativsymptome der Schizophrenie können als Primärsymptome auftreten, die Teil der zugrunde liegenden Pathophysiologie der Schizophrenie sind, oder als Sekundärsymptome, die mit anderen Faktoren zusammenhängen oder durch diese verursacht werden, wie z. B. Positivsymptome, affektive Symptome oder Nebenwirkungen von Arzneimitteln.⁵ Sekundäre Negativsymptome sprechen häufig auf die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache an. So können sich beispielsweise Negativsymptome, die mit Positivsymptomen assoziiert sind, durchaus in Abhängigkeit von der Besserung der Positivsymptome ebenfalls verbessern.² Andererseits wird davon ausgegangen, dass primäre Negativsymptome im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit Antipsychotika oder anderen Mitteln ansprechen.³
 

Persistierende und prädominante Negativsymptomatik wurde in einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase IIIb mit fester/flexibler Dosierung bei stabilen erwachsenen Patienten mit prädominanten Negativsymptomen der Schizophrenie untersucht. Die Studie wurde prospektiv angelegt, um den EMA- und FDA-Richtlinien für Studien zur Bewertung von Negativsymptomen^6,7 zu entsprechen.

Risperidon, ein atypisches Antipsychotikum mit nachgewiesener Wirksamkeit bei Schizophrenie, wurde als Kontrollpräparat herangezogen. Als Zieldosis für Risperidon wurden 4 mg/Tag gewählt, um der üblichen Tagesdosis für Patienten mit stabiler Schizophrenie zu entsprechen und das Auftreten extrapyramidaler Symptome zu minimieren.⁸

Risperidon wurde als Vertreter der Antipsychotika der zweiten Generation aus den folgenden Gründen ausgewählt: Einer grossen Metaanalyse zufolge sind vier Antipsychotika (Olanzapin, Risperidon, Amisulprid und Clozapin) bei der Behandlung von Negativsymptomen wirksamer als Antipsychotika der ersten Generation, obwohl sich keines von ihnen gegenüber den anderen drei als überlegen erwies.⁹ Daher konnte sich die Wahl eines dieser Arzneimittel als aktiver Komparator für eine Studie zu Negativsymptomen als eine vernünftige Option erweisen. Die endgültige Wahl fiel auf Risperidon, da Clozapin nicht als Erstlinientherapie eingesetzt wird¹⁰ und Olanzapin aufgrund seines Nebenwirkungsprofils (hauptsächlich Gewichtszunahme) die Studie möglicherweise entblindet hätte¹¹. Amisulprid wird in zwei verschiedenen Dosisbereichen eingesetzt, je nachdem, ob Positiv- (Zieldosis 400‑1200 mg/Tag) oder Negativsymptome (50‑300 mg/Tag) kontrolliert werden sollen.¹² Da das Ziel der Studie darin bestand, die Positivsymptome stabil zu halten und die Negativsymptome zu verbessern, wäre Amisulprid problematisch gewesen, zumal es sich um eine Studie mit fester Dosis handelte, bei der die Amisulprid-Dosis im Falle eines drohenden Rückfalls nicht hätte angepasst werden können. Zu den weiteren Aspekten zählten die Tatsachen, dass Amisulprid in verschiedenen europäischen Ländern nicht verfügbar ist und dass es ein anderes Nebenwirkungsprofil als Cariprazin aufweist (häufigeres Auftreten von Sedierung). Unter Berücksichtigung all dieser Aspekte wurde die Entscheidung getroffen, Risperidon als bestmöglichen Komparator zu verwenden, wohl wissend, dass es keine ideale Wahl gibt.

Um sicherzustellen, dass die Verbesserungen bei den Negativsymptomen nicht sekundär zu den Verbesserungen in anderen Symptomdomänen waren, wurden Patienten mit Positivsymptomen, mittelschweren oder schweren depressiven Symptomen oder klinisch relevantem Parkinsonismus ausgeschlossen. Ausserdem wurden zusätzliche Ein- und Ausschlusskriterien angesetzt, um sicherzustellen, dass die Veränderungen bei den Negativsymptomen auch tatsächlich eingetreten sind und nicht das Ergebnis von Veränderungen bei anderen Symptomen sind, die ihrerseits die Negativsymptome beeinflussen können.³

Die Studie bestand aus 3 Studienphasen: eine 4‑wöchige prospektive Einführungsphase, eine zweiteilige, 26‑wöchige randomisierte (1:1) doppelblinde Behandlungsphase (2‑wöchige Kreuztitration, bei der die randomisierte Behandlung auf die Zieldosis hochtitriert und das vorherige Antipsychotikum abgesetzt wurde, und Beibehaltung der Zieldosis über 24 Wochen) und eine 2‑wöchige Sicherheitsnachbeobachtung. Bei der doppelblinden Behandlung erhielten die Patienten die Zieldosen in Höhe von Cariprazin 4.5 mg/Tag (n = 227) oder Risperidon 4.0 mg/Tag (n = 229).³
 

Quelle:
Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Graphic elaboration from text data)

Das primäre Ergebnis bestand in der Veränderung des PANSS-Faktor-Scores für Negativsymptomatik (PANSS-FSNS)¹³ von Baseline bis Woche 26, wobei ein höherer Wert einen höheren Schweregrad kennzeichnet. Dies ist ein modifizierter Score im Vergleich zur Negativ-Subskala der PANSS (Ausschluss von 2 kognitiven Items der Negativ-Subskala und Einbeziehung von 2 Items aus der allgemeinen Psychopathologie, die für Negativsymptome relevant sind).³
 

Quellen:
Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)¹³; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Graphic elaboration from text data)

Die Veränderung des Least-Squares-Mittelwerts des PANSS-FSNS von Baseline bis Woche 26 war statistisch signifikant zugunsten von Cariprazin (‑8.90) gegenüber Risperidon (‑7.44); ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen begann in Woche 14 und hielt bis zum Ende der Studie an. Die Differenz des Least-Squares-Mittelwerts (LSMD) betrug ‑1.46 (95%‑KI: ‑2.39, ‑0.53; p = 0.0022; Effektgrösse = 0.31).³ 

Quelle:
Adapted from Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³.

Ein Ansprechen (Rückgang des PANSS-FSNS um ≥ 20 % bis Woche 26) wurde bei signifikant mehr mit Cariprazin behandelten Patienten (69 %) als bei mit Risperidon behandelten Patienten (58 %) erreicht (Odds Ratio = 2.08; p = 0.0022); die Number-Needed-to-Treat (NNT) betrug 9. In Post-hoc-Analysen wurde das Ansprechen auch mit einem strengeren Ansprechkriterium (Rückgang des PANSS-FSNS um ≥ 30% bis Woche 26) bewertet. Auch hier war die Ansprechrate bei den mit Cariprazin behandelten Patienten (50 %) signifikant höher als bei den mit Risperidon behandelten Patienten (36 %) (p = 0.0033), mit einer NNT von 8. Diese höheren PANSS-FSNS-Ansprechraten für Cariprazin im Vergleich zu Risperidon untermauern die klinische Bedeutung des Behandlungseffekts von Cariprazin in besagter Studie.³
 

Quelle:
Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Graphic elaboration from text data)

Die Heterogenität der Negativsymptome deutet darauf hin, dass es möglicherweise unterschiedliche zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen und psychopathologische Outcomes gibt.^15,16 Wenn man versteht, wie Cariprazin bei den verschiedenen Negativsymptomen wirkt, ist seine Gesamtwirksamkeit besser einzuschätzen.

In Post-hoc-Analysen wurden Veränderungen bei einzelnen Negativsymptom-Items, gemessen mittels PANSS, sowie PANSS-basierte Faktoren untersucht.⁴ Der Unterschied in der mittleren Veränderung gegenüber Baseline erwies sich als statistisch signifikant zugunsten von Cariprazin im Vergleich zu Risperidon bei den meisten Items der PANSS-Subskala für Negativsymptome sowie bei der gesamten Subskala selbst. Bemerkenswert ist, dass die Unterschiede in der mittleren Veränderung bei mehreren der Items, die die Konstrukte der wichtigsten Negativsymptome bewerten, statistisch signifikant zugunsten von Cariprazin ausfielen: Affektverarmung/-verflachung, Antriebslosigkeit (gemessen durch N2, emotionale Isolation), Asozialität (gemessen durch N3, mangelnde Beziehungsfähigkeit und N4, passiv-apathische soziale Isolation).⁴

Obwohl es auf der Negativ-Subskala kein Item für Anhedonie gibt, kann eine Verbesserung unter Cariprazin aus einer grösseren Veränderung bei Items wie N2 und N4 abgeleitet werden, was darauf hindeutet, dass die Patienten einen Mangel an Interesse und geringere soziale Einbeziehung erleben. Interessanterweise wurde hinsichtlich stereotypen Denkens kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Nach den Faktorenanalysen für Negativsymptome wird dieses Item allerdings nicht mehr als Teil der Negativsymptomdomäne angesehen.⁴
 

Quelle:
Adapted from Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Die Struktur von Negativsymptomen ist multidimensional, wobei die Evidenzlage im Allgemeinen Modelle stützt, die aus 2 bis 5 Faktoren bestehen.¹⁷ Die stabilsten und am häufigsten angewandten Modelle weisen zwei Faktoren auf, die sich zu den folgenden potenziell miteinander in Verbindung stehenden, aber unterschiedlichen Subdomänen gruppieren: verminderter Ausdruck (Affektverarmung/-verflachung und Alogie) und Antriebslosigkeit/Apathie (Antriebslosigkeit, Asozialität, Anhedonie). Daten aus der Studie zu Negativsymptomatik, die Cariprazin gegenüber Risperidon untersuchte, wurden in mehreren von der PANSS abgeleiteten Faktorenmodellen ausgewertet.^13,18‑23 In allen Faktorenmodellen wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für Cariprazin gegenüber Risperidon gezeigt.⁴
 

Quelle:
Adapted from Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Nach jahrzehntelanger Forschung konnte ein atypisches Antipsychotikum als Monotherapie seine Wirksamkeit gegenüber einem anderen repräsentativen atypischen Antipsychotikum bei der Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie zeigen.³ Cariprazin wirkt gegen die Negativsymptomatik der Schizophrenie – ein häufiger und belastender Aspekt einer chronischen und schweren neuropsychiatrischen Störung.

Bislang erwiesen sich Negativsymptome als therapieresistent. Ein bedeutender medizinischer Bedarf von schizophrenen Patienten blieb also ungedeckt. Da nicht alle Patienten auf ein bestimmtes Arzneimittel ansprechen, sind weitere Behandlungsmöglichkeiten für Negativsymptome erforderlich. Patienten, bei denen sich die Positivsymptome gebessert haben, die aber weiterhin unter behindernden Negativsymptomen leiden, während sie ein anderes Antipsychotikum als Cariprazin erhalten, könnten von einer Behandlung mit Cariprazin profitieren.³ Aus diesem Grund wurde in einer kürzlich erschienenen Publikation Cariprazin als erster Schritt im Therapiealgorithmus für Negativsymptome vorgeschlagen.²⁴